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敏感的细胞而言，抑制自噬对于细胞的存活却没有显著的变化。 除了CQ 和HCQ 等实验室和临床最常用的自噬抑制剂外，也正在进行其他一些化合物 的相关研究。如维替泊芬（verteporfin）是一种苯-卟啉衍生物，研究发现其是一种潜在的 自噬抑制剂。维替泊芬抑制自噬体聚集，抑制自噬性降解而不改变LC3 的加工过程[29]125 。硫恩 酮（lucanthone）是一种治疗血吸虫病的药物，其通过LC3 的加工，破坏自噬性降解而抑制 自噬。在乳腺癌模型上，硫恩酮通过诱导组织蛋白酶D 而诱导凋亡，并增强HDAC 的诱导细 胞死亡作用[30]。随着其他一些化合物的陆续发现，其抑制自噬的作用尚需进一步进行大量的 临床前研究方可广泛应用于临床试验。 130 3.2 促进自噬与肿瘤治疗 程序性细胞死亡是一种调节的过程，最常见的是凋亡，也称为I 型细胞死亡。有证据表 明也存在着II 型细胞死亡，即自噬依赖性细胞死亡。同凋亡不同，自噬依赖性细胞死亡不 存在染色体聚集和Caspase 的活化，而是含有胞浆成分的大量待降解的自噬体形成。在大多 数的临床试验中，放化疗并不是有意地用来诱导自噬，也不是用来确定药物处理后患者的自 135 噬是否增加。那么增加自噬的药物是否更加有效？有研究认为更好的杀灭细胞应积极的增加 自噬。Schnekenburger 等研究发现DNA 去甲基化药物20-去氧5 氮胞啶诱导自噬，使得慢性 髓细胞白血病细胞对传统化疗的敏感性增加[31]。而分子靶向药物组氨酸脱乙酰基酶抑制剂可 以诱导不同的肿瘤细胞发生自噬性死亡，西妥昔单抗通过活化自噬诱导细胞死亡[32]。 通过药物或基因工程手段抑制自噬可以阻止细胞死亡。吉西他滨通过活化空泡膜蛋白-1 140 诱导自噬使得胰腺癌自噬依赖性细胞死亡增多。下调空泡膜蛋白-1 以及使用3-MA 阻断自噬 使得凋亡缺失[33]。一些小分子的抑制剂如含有BH3 结构的棉酚或直接下调Bcl-2 的表达， 使得Beclin-1 释放增多从而诱导自噬，细胞出现自噬性死亡而不出现特征性的凋亡[5]。而靶 向Bcl-2/Bcl-X L /MCL-1 的Bcl-2 家族抑制剂诱导自噬促进其他药物的抗肿瘤作用。 研究发现诱导自噬提高放疗对胰腺癌细胞的细胞毒作用，使得死亡细胞增加[34]。其他 145 一些研究表明前列腺癌和肺癌中自噬依赖性死亡和放疗敏感性相关[35, 36]。 临床上诱导自噬最常用的方法就是PI3K/Akt/mTOR 通路抑制剂。PI3K抑制剂LY294002 在体外通过抑制P53 和Cas-3 活性而诱导自噬[37]；Akt 抑制剂诱导自噬，增加放化疗对细胞 的死亡作用[38]；抑制mTOR 通路诱导肝癌细胞自噬增加，增加了化放疗的细胞毒作用[39]； 维生素D 类似物可以促进自噬性细胞死亡从而改善乳腺癌细胞的放疗敏感性[40]。 150 4 结论 自噬作为可能改善和治疗肿瘤等恶性疾病的潜在靶点，已越来越多的引起了肿瘤基础和 临床研究者的关注。基于自噬在肿瘤发生发展过程中起着“双刃剑”的作用，在肿瘤的治疗 中需要明确：每一个特定的患者自噬是抑制或激活，在此基础上考虑诱导或抑制自噬治疗。 而也正是由于自噬是一个多步骤的复杂过程，这一过程受多种信号通路以及肿瘤微环境改变 155 的影响，因此在自噬发展的不同的阶段阻断自噬也可能会产生不同的影响。当评价不同的治 疗方案时我们必须考虑到不同的肿瘤类型或同一种肿瘤其自噬存在差异（抑制或激活），而 选用不同的激活或抑制自噬的药物。 原创学术论文网Tag：代写论文 代写MBA论文 代写硕士论文 |
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